默沙东、辉瑞SGLT抑制剂安全性试验升级为疗效试验药源解析

本文转载自美中药源

【新闻事件】：今天默沙东和辉瑞宣布其合作开发SGLT抑制剂Ertugliflozin的安全性试验人数将翻倍到8000人，升级为疗效试验。这个试验不仅会研究Ertugliflozin是否可以安全降糖，还有能力检测心血管收益。今天两巨头也公布了Ertugliflozin的降糖疗效。单独使用高剂量Ertugliflozin可以降低1.16%的HbA1c，和默沙东的DPP4抑制剂Januvia联用则降低1.5%的HbA1c。Ertugliflozin有望今年申请上市。

【药源解析】：糖尿病是世界影响人数最多的慢性病之一，现在市场高达700亿美元。其最严重的副作用是心血管疾病，其中60%的糖尿病患者死于心血管疾病。自Avandia事件后，FDA要求所有降糖药必须要显示能安全降糖。去年礼来和BI的SGLT抑制剂Jardiance出人意料地显示不仅可以安全降糖，而且可以降低心衰事件。由于心衰疗效生效迅速，可能通过非降糖机理，所以礼来今年准备开始Jardiance的心衰临床试验，可能会威胁诺华降压药转世的心衰药物Entresto。另一类降糖药GLP-1激动剂最近也显示心血管事件收益，诺和诺德的LEADER试验结果将在明天公布。

一型糖尿病降糖的收益已经无可争议，胰岛素把一个儿童绝症变成慢性病，是现代医学最成功的一个发现。但二型糖尿病通常和胰岛素分泌关系不大，而是原因众多的胰岛素耐受。以前降糖药除了能降糖外极少能显示微循环、大循环收益，所以医生病人均以安全降糖作为首要疗效目标。但现在糖尿病治疗也越来越关注降糖外的收益，尤其是已经有两类药物显示心血管收益，其中包括SGLT抑制剂。作为第四个上市的SGLT抑制剂，Ertugliflozin如果仅能安全降糖竞争力将受到严重限制。默沙东现在的头号产品Januvia因为没有心血管收益证据虽然专利尚未到期但销售已经开始下滑。

和突然加大Ertugliflozin投入力度相反，默沙东上个月刚刚停止长效DPP4抑制剂Omarigliptin的开发，虽然这个产品已经做过7000人的临床试验。这两个调整都是对目前药品消费环境改变做出的正确反应。即使是降糖药这种长期使用慢性病药物，使用方便性和疗效比已经是次级因素。这种开发策略的调整涉及上亿美元投入的走向，需要决策层经验丰富。这也是为什么辉瑞虽然独自发现了Ertugliflozin，但还要和默沙东合作开发的原因。默沙东因Januvia积累了糖尿病药物开发的大量经验，当然和Januvia组成强强组合也是一个重要因素。

糖尿病和肿瘤治疗的药物开发有着诸多不同。肿瘤药物以延长寿命为核心疗效，肿瘤缩小只作为辅助证据，而直到最近安全降糖是医生的唯一期望。肿瘤药物一年10万美元很平常，但糖尿病药物因长时间使用、涉及人群巨大所以价格是个重要因素。安全、便宜的二甲双胍是西方市场绝对的一线用药。肿瘤药物一两百人的临床试验即可上市，而Ertugliflozin计划9个大型临床试验，准备招募12600病人。二者各有利弊，自由竞争会决定最后的平衡点。